İnterlökin 23
| İnterlökin 23, alt birim alfa | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tanımlayıcılar | |||||||
| Sembol | IL23A | ||||||
| Diğer semboller | p19 | ||||||
| Diğer adlar | IL-23 p19 alt birimi, SGRF | ||||||
| NCBI gen | 51561 | ||||||
| HGNC | 15488 | ||||||
| OMIM | 605580 | ||||||
| RefSeq | NM_016584 | ||||||
| UniProt | Q9NPF7 | ||||||
| Diğer veri | |||||||
| Lokus | Kro. 12 q13.13 | ||||||
| |||||||
| İnterlökin-12 alt birim beta | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 IL-12B'nin kristal yapısı | |||||||
| Tanımlayıcılar | |||||||
| Sembol | IL12B | ||||||
| Diğer semboller | p40 | ||||||
| Diğer adlar | IL-12 p40 alt birimi, CLMF2, NKSF2 | ||||||
| NCBI gen | 3593 | ||||||
| HGNC | 5970 | ||||||
| OMIM | 161561 | ||||||
| PDB | 1F42 | ||||||
| RefSeq | NM_002187 | ||||||
| UniProt | P29460 | ||||||
| Diğer veri | |||||||
| Lokus | Kro. 5 q31.1 | ||||||
| |||||||
İnterlökin 23 (IL-23), IL-12 ile paylaşılan bir IL-12B (IL-12p40) alt birimi ve bir IL-23A (IL-23p19) alt biriminden oluşan heterodimerik bir sitokindir.[1] IL-23, IL-12 sitokin ailesinin bir parçasıdır.[2] IL-23 için fonksiyonel reseptör (IL-23 reseptörü), IL-12Rβ1 ve IL-23R arasındaki bir heterodimerden oluşur.[3]
Keşif
[değiştir | kaynağı değiştir]IL-23, 2000 yılında DNAX araştırma enstitüsündeki Robert Kastelein ve meslektaşları tarafından hesaplamalı, biyokimyasal ve hücresel immünoloji yaklaşımlarının bir kombinasyonu kullanılarak keşfedilmiştir.[1]
Fonksiyon
[değiştir | kaynağı değiştir]IL-23 bir enflamatuvar sitokindir. T yardımcı tip 17 (Th17) hücrelerinin idamesi ve çoğalması için kilit bir sitokin olduğu gösterilmiştir. Bir Th17 fenotipine polarizasyon, Th17 transkripsiyon faktörü RORγt'yi aktive eden IL-6 ve TGF-β tarafından tetiklenir. IL-23, RORγt'yi stabilize eder ve böylece Th17 hücrelerinin, hücre dışı mantar ve bakterilere karşı koruma sağlayan ve bariyer bağışıklığına katılan IL-17, IL-21, IL-22 ve GM-CSF gibi efektör sitokinlerini salgılamasını sağlar.[4]
IL-23'ün Th17 hücreleri üzerindeki etkilerine benzer etkiler, IL-23 stimülasyonu üzerine aktif olarak Th17 sitokinleri salgılayan tip 3 doğal lenfoid hücreler (ILC3) için de tanımlanmıştır.[5] Doğal öldürücü hücreler (NK hücreleri) de IL-23 reseptörünü eksprese eder. Bu hücreler, artan interferon-γ salgısı ve gelişmiş antikora bağımlı hücresel sitotoksisite ile yanıt verirler. IL-23 ayrıca CD4+ bellek T hücrelerinin çoğalmasını indükler (ancak naif T hücrelerinin çoğalmasını indüklemez).[6] Pro-enflamatuar etkilerinin yanı sıra, IL-23 anjiyogenezi (damar oluşumu) de destekler.[7]
IL-23 esas olarak aktif dendritik hücreler, makrofajlar veya monositler tarafından salgılanır. Doğal lenfoid hücreler ve γδ T hücreleri de IL-23 üretir.[2] B hücreleri, B hücresi antijen reseptörü sinyalizasyonu yoluyla IL-23 üretir.[8] Salgılanma, bir patojen tanıma reseptörü (PRR) tarafından tanınan bir antijen uyarısı ile stimüle edilir.[9]
IL-23 dengesizliği ve artışı, otoimmün hastalıklar ve kanser ile ilişkilidir. Bu nedenle terapötik araştırmalar için önemli bir hedeftir.[4] Dendritik hücreler tarafından IL-23 ekspresyonu, psoriatik lezyonlarda yüksek olan ve keratinositler tarafından eksprese edilen pro-alerjik bir sitokin olan timik stromal lenfopoietin tarafından daha da indüklenir.[10] Sedef hastalığının patogenezinde, dermal dendritik hücreler, nosiseptif nöronlar tarafından IL-23 salgılamaları için uyarılır.[11]
IL-23'ün keşfinden önce, IL-12'nin fare enflamasyon modellerinde enflamasyonun temel mediyatörü olduğu düşünülmekteydi.[12] Ancak, IL-12'nin rolünü farmakolojik blokaj yoluyla değerlendirmeyi amaçlayan birçok çalışma IL-12B'yi (p40) hedef almıştı ve bu nedenle düşünüldüğü kadar spesifik değildi. IL-12B için ek bir bağlanma partnerinin (p19, yani IL-23) keşfedilmesi, IL-12'nin bu rolünün yeniden değerlendirilmesine yol açtı. Multipl sklerozun bir fare modeli olan deneysel otoimmün ensefalomiyelit çalışmalarında, gözlemlenen enflamasyondan daha önce düşünüldüğü gibi IL-12'nin değil, IL-23'ün sorumlu olduğu gösterildi.[13]
Klinik Önemi ve İlaçlar
[değiştir | kaynağı değiştir]IL-23, enflamatuar hastalıkların tedavisi için terapötik hedeflerden biridir.[14] IL-23'ün bloke edilmesi, Th17 bağışıklık yanıtını ve IL-17 üretimini dolaylı olarak etkileyerek sedef hastalığının klinik belirtilerini yavaşlatabilir.
- Ustekinumab: Bu sitokine (p40 alt birimi üzerinden) karşı yönlendirilmiş bir monoklonal antikordur ve belirli otoimmün durumları tedavi etmek için kullanılır.[15]
- Guselkumab, Risankizumab, Tildrakizumab ve Mirikizumab: IL-23'ün p19 alt birimini spesifik olarak hedefleyen monoklonal antikorlardır.
Sinyal İletimi
[değiştir | kaynağı değiştir]IL-23 heterodimeri reseptör kompleksine bağlanır: p19 alt birimi IL-23R'ye bağlanırken, p40 alt birimi IL-12Rβ1'e bağlanır. Reseptör bağlanması, Janus kinaz 2 (JAK2) ve Tirozin kinaz 2 (TYK2) kinazlarının toplanmasına yol açar. JAK2 ve TYK2 sinyali iletir ve STAT3 ile STAT4'ü fosforile eder. STAT'lar dimerleşir ve çekirdekteki hedef genlerin transkripsiyonunu aktive eder. STAT3, RORγt ekspresyonu ve Th17 sitokinlerinin transkripsiyonu gibi temel Th17 gelişim özelliklerinden sorumludur.[4]
Kaynakça
[değiştir | kaynağı değiştir]- ^ a b Oppmann B, Lesley R, Blom B, Timans JC, Xu Y, Hunte B, ve diğerleri. (November 2000). "Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with biological activities similar as well as distinct from IL-12". Immunity. 13 (5). ss. 715-25. doi:10.1016/S1074-7613(00)00070-4
. PMID 11114383.
- ^ a b Cauli A, Piga M, Floris A, Mathieu A (1 Ekim 2015). "Current perspective on the role of the interleukin-23/interleukin-17 axis in inflammation and disease (chronic arthritis and psoriasis)". ImmunoTargets and Therapy. Cilt 4. ss. 185-90. doi:10.2147/ITT.S62870 . PMC 4918258 . PMID 27471723.
- ^ Parham C, Chirica M, Timans J, Vaisberg E, Travis M, Cheung J, ve diğerleri. (June 2002). "A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R". Journal of Immunology. 168 (11). ss. 5699-708. doi:10.4049/jimmunol.168.11.5699 . PMID 12023369.
- ^ a b c Tang C, Chen S, Qian H, Huang W (February 2012). "Interleukin-23: as a drug target for autoimmune inflammatory diseases". Immunology. 135 (2). ss. 112-24. doi:10.1111/j.1365-2567.2011.03522.x. PMC 3277713 . PMID 22044352.
- ^ Zeng B, Shi S, Ashworth G, Dong C, Liu J, Xing F (April 2019). "ILC3 function as a double-edged sword in inflammatory bowel diseases". Cell Death & Disease. 10 (4). s. 315. doi:10.1038/s41419-019-1540-2. PMC 6453898 . PMID 30962426.
- ^ Li Y, Wang H, Lu H, Hua S (2016). "Regulation of Memory T Cells by Interleukin-23". International Archives of Allergy and Immunology. 169 (3). ss. 157-62. doi:10.1159/000445834. PMID 27100864.
- ^ Langowski JL, Zhang X, Wu L, Mattson JD, Chen T, Smith K, ve diğerleri. (July 2006). "IL-23 promotes tumour incidence and growth". Nature. 442 (7101). ss. 461-5. Bibcode:2006Natur.442..461L. doi:10.1038/nature04808. PMID 16688182.
- ^ Gagro A, Servis D, Cepika AM, Toellner KM, Grafton G, Taylor DR, ve diğerleri. (May 2006). "Type I cytokine profiles of human naïve and memory B lymphocytes: a potential for memory cells to impact polarization". Immunology. 118 (1). ss. 66-77. doi:10.1111/j.1365-2567.2006.02342.x. PMC 1782263 . PMID 16630024.
- ^ Re F, Strominger JL (October 2001). "Toll-like receptor 2 (TLR2) and TLR4 differentially activate human dendritic cells". The Journal of Biological Chemistry. 276 (40). ss. 37692-9. doi:10.1074/jbc.M105927200 . PMID 11477091.
- ^ Volpe E, Pattarini L, Martinez-Cingolani C, Meller S, Donnadieu MH, Bogiatzi SI, ve diğerleri. (August 2014). "Thymic stromal lymphopoietin links keratinocytes and dendritic cell-derived IL-23 in patients with psoriasis". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 134 (2). ss. 373-81. doi:10.1016/j.jaci.2014.04.022 . PMID 24910175.
- ^ Riol-Blanco L, Ordovas-Montanes J, Perro M, Naval E, Thiriot A, Alvarez D, ve diğerleri. (June 2014). "Nociceptive sensory neurons drive interleukin-23-mediated psoriasiform skin inflammation". Nature. 510 (7503). ss. 157-61. Bibcode:2014Natur.510..157R. doi:10.1038/nature13199. PMC 4127885 . PMID 24759321.
- ^ Leonard JP, Waldburger KE, Goldman SJ (January 1995). "Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by antibodies against interleukin 12". The Journal of Experimental Medicine. 181 (1). ss. 381-6. doi:10.1084/jem.181.1.381. PMC 2191822 . PMID 7528773.
- ^ Cua DJ, Sherlock J, Chen Y, Murphy CA, Joyce B, Seymour B, ve diğerleri. (February 2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain". Nature. 421 (6924). ss. 744-8. Bibcode:2003Natur.421..744C. doi:10.1038/nature01355. PMID 12610626.
- ^ Iacob RE, Krystek SR, Huang RY, Wei H, Tao L, Lin Z, ve diğerleri. (April 2015). "Hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry applied to IL-23 interaction characteristics: potential impact for therapeutics". Expert Review of Proteomics. 12 (2). ss. 159-69. doi:10.1586/14789450.2015.1018897. PMC 4409866 . PMID 25711416.
- ^ Cingoz O (2009). "Ustekinumab". mAbs. 1 (3). ss. 216-21. doi:10.4161/mabs.1.3.8593. PMC 2726595 . PMID 20069753.
