İnterlökin 17
| İnterlökin 17A | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tanımlayıcılar | |||||||
| Sembol | IL17A | ||||||
| Diğer semboller | IL17, CTLA8 | ||||||
| NCBI gen | 3605 | ||||||
| HGNC | 5981 | ||||||
| OMIM | 603149 | ||||||
| RefSeq | NP_002181 | ||||||
| UniProt | Q16552 | ||||||
| Diğer veri | |||||||
| Lokus | Kro. 6 p12 | ||||||
| |||||||
İnterlökin 17 ailesi (IL-17 ailesi), pro-enflamatuar sistin düğümü yapısına sahip sitokinlerden oluşan bir ailedir.[1] Bu sitokinler, IL-23 ile uyarılmaya yanıt olarak T yardımcı 17 hücreleri (Th17) olarak bilinen bir T yardımcı hücre grubu tarafından üretilir. Th17 hücreleri ilk olarak 1993 yılında Rouvier ve arkadaşları tarafından, bir kemirgen T hücresi hibridomasından IL17A transkriptlerini izole etmeleriyle tanımlanmıştır.[2]
IL17A geni tarafından kodlanan protein, IL-17 ailesinin kurucu üyesidir. IL-17A proteini, T-lenfotropik bir virüs olan Herpesvirus saimiri genomunda kodlanan viral bir IL-17 benzeri protein (O40633) ile yüksek homoloji gösterir. Kemirgenlerde IL-17A genellikle CTLA8 olarak adlandırılır.[3]
Biyolojik olarak aktif IL-17, tip I hücre yüzeyi reseptörü olan IL-17R ile etkileşime girer. IL17RA, IL17RB ve IL17RC olarak adlandırılan en az üç IL-17R varyantı bulunmaktadır.[4] Reseptöre bağlandıktan sonra IL-17, kemokinlerin indüklenmesine yol açan çeşitli sinyal iletim basamaklarını aktive eder. Bu kemokinler, kemoatraktan (kimyasal çekici) olarak hareket ederek monositler ve nötrofiller gibi bağışıklık hücrelerini enflamasyon bölgesine toplar (recruit eder). Tipik olarak, yukarıda bahsedilen sinyal olayları vücudun patojenler tarafından istila edilmesini takip eder. Enflamasyonu teşvik eden IL-17, tümör nekroz faktörü (TNF) ve İnterlökin-1 ile uyum içinde hareket eder.[5][6] Ayrıca, IL-17 sinyalizasyonunun aktivasyonu, sedef hastalığı gibi çeşitli otoimmün bozuklukların patogenezinde sıklıkla gözlenir.[7]
Aile Üyeleri
[değiştir | kaynağı değiştir]İnsanlarda IL-17 ailesi; IL17A (bazen kafa karıştırıcı bir şekilde sadece "IL-17" olarak adlandırılır), IL17B, IL17C, IL17D, IL17E ve IL17F üyelerini içerir. IL-17E aynı zamanda IL-25 olarak da bilinir. IL-17 ailesinin tüm üyeleri benzer bir protein yapısına sahiptir. Protein dizileri yüksek oranda korunmuş dört sistein kalıntısı içerir. Bu korunmuş sistein kalıntıları, tüm protein molekülünün doğru 3 boyutlu şekli (tersiyer yapısı) için kritiktir. IL-17 ailesi üyeleri diğer sitokinlerle önemli bir dizi homolojisi göstermez. Aile üyeleri arasında IL-17F izoformları 1 ve 2 (ML-1), IL-17A ile en yüksek dizi homolojisine sahiptir (sırasıyla %55 ve %40). Bunları IL-17B (%29), IL-17D (%25), IL-17C (%23) ve IL-17E (%17) izler.[8]
Fonksiyon
[değiştir | kaynağı değiştir]IL-17 sitokin ailesi için, muhtemelen birçok bağışıklık sinyal molekülünü indüklemeleri nedeniyle, çok sayıda immün düzenleyici fonksiyon bildirilmiştir. IL-17'nin en dikkate değer rolü, pro-enflamatuar yanıtları indüklemesi ve bunlara aracılık etmesidir. IL-17 genellikle alerjik yanıtlarla ilişkilendirilir. IL-17; fibroblastlar, endotel hücreleri, epitel hücreleri, keratinositler ve makrofajlar dahil olmak üzere birçok hücre tipinden diğer sitokinlerin (örneğin IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, TGF-β, TNF-α), kemokinlerin (IL-8, GRO-α ve MCP-1 dahil) ve prostaglandinlerin (örneğin PGE2) üretimini indükler. IL-17, keratinositler tarafından antimikrobiyal peptit ekspresyonunu indüklemek için IL-22 ile birlikte hareket eder.
Sitokinlerin salınımı, IL-17 yanıtlarının bir özelliği olan hava yolu yeniden yapılanması (remodeling) gibi birçok fonksiyona neden olur. Artan kemokin ekspresyonu, eozinofilleri değil ancak nötrofilleri içeren diğer hücreleri çeker. IL-17 fonksiyonu ayrıca Th17 hücreleri adı verilen bir CD4+ T hücresi alt grubu için de esastır. Bu rollerin bir sonucu olarak IL-17 ailesi; romatoid artrit, astım, lupus, allograft reddi, anti-tümör bağışıklığı, sedef hastalığı,[9] multipl skleroz[10] ve intraserebral kanama[11] dahil olmak üzere birçok bağışıklıkla ilgili/otoimmün hastalıkla ilişkilendirilmiştir.
Klinik Önemi ve İlaçlar
[değiştir | kaynağı değiştir]Bağışıklık düzenleyici fonksiyonlara katılımı nedeniyle IL-17 inhibitörleri; romatoid artrit, sedef hastalığı ve inflamatuar bağırsak hastalığı gibi otoimmün hastalıklar için olası tedaviler olarak araştırılmaktadır.
- Secukinumab (Ticari adı Cosentyx): Orta ila şiddetli plak psoriazisi tedavisi için FDA tarafından onaylanmış, IL-17A'yı inhibe eden bir monoklonal antikordur.[12] Ayrıca psoriatik artrit tedavisinde de kullanılır.
- Ixekizumab: IL-17A'yı hedefleyen bir diğer monoklonal antikordur.
- Brodalumab: IL-17 reseptörünü (IL-17RA) hedefleyen bir ilaçtır.
- Ustekinumab: Bir anti-IL-12/23 antikoru olan ustekinumab, IL-17'yi dolaylı olarak azaltarak sedef hastalığını etkili bir şekilde tedavi edebilir.[13]
Reseptörler
[değiştir | kaynağı değiştir]IL-17 reseptör ailesi, bireysel ligand özgüllükleri sunan ve geniş dağılımlı beş reseptörden (IL-17RA, B, C, D ve E) oluşur. Bu aile içinde en iyi tanımlanmış olanı IL-17RA'dır. IL-17RA hem IL-17A hem de IL-17F'yi bağlar ve vasküler endotel hücreleri, periferik T hücreleri, B hücre dizileri, fibroblast, akciğer, miyelomonositik hücreler ve kemik iliği stromal hücreleri gibi birçok dokuda eksprese edilir.[8][14] Hem IL-17A hem de IL-17F için sinyal iletimi, hem IL-17RA hem de IL-17RC'den oluşan heterodimerik bir kompleksin varlığını gerektirir; her iki reseptörün yokluğu etkisiz sinyal iletimiyle sonuçlanır.
Bu reseptörler tarafından sinyal iletimi, dağılımları kadar çeşitlidir. Bu reseptörler, diğer sitokin reseptörleriyle karşılaştırıldığında hücre dışı veya hücre içi amino asit dizisinde önemli bir benzerlik göstermezler. TRAF6, JNK, Erk1/2, p38, AP-1 ve NF-κB gibi transkripsiyon faktörleri, dokuya özgü bir şekilde IL-17 aracılı sinyalizasyonla ilişkilendirilmiştir.[14]
Kaynakça
[değiştir | kaynağı değiştir]- ^ Moseley TA, Haudenschild DR, Rose L, Reddi AH (April 2003). "Interleukin-17 family and IL-17 receptors". Cytokine & Growth Factor Reviews. 14 (2). ss. 155-74. doi:10.1016/S1359-6101(03)00002-9. PMID 12651226.
- ^ Johansen C, Usher PA, Kjellerup RB, Lundsgaard D, Iversen L, Kragballe K (February 2009). "Characterization of the interleukin-17 isoforms and receptors in lesional psoriatic skin". The British Journal of Dermatology. 160 (2). ss. 319-24. doi:10.1111/j.1365-2133.2008.08902.x. PMID 19016708.
- ^ Rouvier E, Luciani MF, Mattéi MG, Denizot F, Golstein P (June 1993). "CTLA-8, cloned from an activated T cell, bearing AU-rich messenger RNA instability sequences, and homologous to a herpesvirus saimiri gene"
. Journal of Immunology. 150 (12). ss. 5445-56. doi:10.4049/jimmunol.150.12.5445 
. PMID 8390535.
- ^ Starnes T, Broxmeyer HE, Robertson MJ, Hromas R (July 2002). "Cutting edge: IL-17D, a novel member of the IL-17 family, stimulates cytokine production and inhibits hemopoiesis". Journal of Immunology. 169 (2). ss. 642-6. doi:10.4049/jimmunol.169.2.642 . PMID 12097364.
- ^ Chiricozzi A, Guttman-Yassky E, Suárez-Fariñas M, Nograles KE, Tian S, Cardinale I, ve diğerleri. (March 2011). "Integrative responses to IL-17 and TNF-α in human keratinocytes account for key inflammatory pathogenic circuits in psoriasis". The Journal of Investigative Dermatology. 131 (3). ss. 677-87. doi:10.1038/jid.2010.340 . PMID 21085185.
- ^ Miossec P, Korn T, Kuchroo VK (August 2009). "Interleukin-17 and type 17 helper T cells". The New England Journal of Medicine. 361 (9). ss. 888-98. doi:10.1056/NEJMra0707449. PMID 19710487.
- ^ Martin DA, Towne JE, Kricorian G, Klekotka P, Gudjonsson JE, Krueger JG, Russell CB (January 2013). "The emerging role of IL-17 in the pathogenesis of psoriasis: preclinical and clinical findings". The Journal of Investigative Dermatology. 133 (1). ss. 17-26. doi:10.1038/jid.2012.194. PMC 3568997 . PMID 22673731.
- ^ a b Kolls JK, Lindén A (October 2004). "Interleukin-17 family members and inflammation". Immunity. 21 (4). ss. 467-76. doi:10.1016/j.immuni.2004.08.018 . PMID 15485625.
- ^ Aggarwal S, Gurney AL (January 2002). "IL-17: prototype member of an emerging cytokine family". Journal of Leukocyte Biology. 71 (1). ss. 1-8. doi:10.1189/jlb.71.1.1 . PMID 11781375.
- ^ Paul O, Bland EF, Massell BF (May 1990). "T. Duckett Jones and his association with Paul Dudley White". Clinical Cardiology. 13 (5). ss. 367-9. doi:10.1002/clc.4960130511 . PMID 2189615.
- ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, ve diğerleri. (July 2019). "Role and mechanisms of cytokines in the secondary brain injury after intracerebral hemorrhage". Progress in Neurobiology. Cilt 178. s. 101610. doi:10.1016/j.pneurobio.2019.03.003. PMID 30923023.
- ^ "FDA approves new psoriasis drug Cosentyx". U.S. Food and Drug Administration. 21 Ocak 2015. 22 Ocak 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 12 Mart 2015.
- ^ Leonardi CL, Kimball AB, Papp KA, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y, ve diğerleri. (May 2008). "Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)". Lancet. 371 (9625). ss. 1665-74. doi:10.1016/S0140-6736(08)60725-4. PMID 18486739.
- ^ a b Kawaguchi M, Adachi M, Oda N, Kokubu F, Huang SK (December 2004). "IL-17 cytokine family". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 114 (6). ss. 1265-73; quiz 1274. doi:10.1016/j.jaci.2004.10.019 . PMID 15577820.
