Skleroz

Skleroz, tıbbi terminolojide doku veya organların, genellikle kronik inflamasyon, skar oluşumu (fibrozis) veya yaşlanma süreçlerine bağlı olarak sertleşmesi durumunu ifade eden genel bir patolojik terimdir.^[1] Yunanca "sert" anlamına gelen skleros sözcüğünden türetilmiştir.

Terim tek başına kullanıldığında spesifik bir hastalığı işaret etmez; ancak sonuna eklendiği organ veya sistemle birlikte (örn. Multipl skleroz, Ateroskleroz, Sistemik skleroz) farklı etyolojilere, prognozlara ve tedavi protokollerine sahip birbirinden tamamen ayrı hastalıkları tanımlar.

Etimoloji ve Genel Patofizyoloji

Skleroz süreci, temel olarak parankimal dokunun (fonksiyonel hücreler) yerini, fonksiyonel olmayan bağ dokusunun (genellikle kollajen) almasıyla karakterizedir. Bu süreçte temel mekanizma fibrozistir.^[2]

Patofizyolojik süreç genellikle şu aşamaları izler:

Doku Hasarı: Enfeksiyon, otoimmün saldırı, toksinler veya mekanik stres sonucu dokuda hasar oluşur.
İnflamasyon: Hasar bölgesine immün hücrelerin göçü gerçekleşir.
Miyofibroblast Aktivasyonu: İyileşme sürecinin bir parçası olarak fibroblastlar aktive olur ve ekstrasellüler matriks (ECM) üretmeye başlar.
Sertleşme (Skleroz): Kronikleşen hasarda, ECM üretimi yıkımdan fazla olur ve doku elastikiyetini kaybederek sertleşir (sklerotik hale gelir).

Nörolojik Sklerozlar

Sinir sistemini etkileyen sklerozlar, genellikle nörodejeneratif veya demiyelinizan süreçlerle ilişkilidir.

Multipl Skleroz (MS)

Merkezi sinir sisteminin (beyin ve omurilik) en yaygın kronik inflamatuar hastalığıdır. Miyelin kılıfının hasar görmesi (demiyelinizasyon) ve akabinde gelişen gliosis (skar dokusu/plak oluşumu) ile karakterizedir.^[3]

Epidemioloji: Genellikle 20-40 yaş arası genç erişkinlerde ve kadınlarda daha sık görülür.
Etyoloji ve Risk Faktörleri: Genetik yatkınlık (HLA-DRB1*15:01 aleli) zemininde çevresel faktörler etkilidir. 2022 yılında yapılan devasa kohort çalışmalarında Epstein-Barr virüsü (EBV) enfeksiyonunun MS gelişimi için öncü bir risk faktörü olduğu kanıtlanmıştır.^[4]
Klinik Tipler:
- Ataklarla Giden (RRMS): En sık görülen formdur (%85).
- İkincil İlerleyici (SPMS): RRMS hastalarının zamanla nörodejeneratif faza geçmesidir.
- Birincil İlerleyici (PPMS): Başlangıçtan itibaren kötüleşme görülür.
Güncel Tedavi (2024-2025 Perspektifi): B-hücresi hedefli tedaviler (Ocrelizumab, Ofatumumab) ve yeni nesil Bruton Tirozin Kinaz (BTK) inhibitörleri (Tolebrutinib, Fenebrutinib) güncel araştırma ve tedavi odaklarıdır.^[5]

Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)

Üst ve alt motor nöronların dejenerasyonu ile giden, ilerleyici ve ölümcül bir hastalıktır. Omuriliğin lateral kolonlarında görülen sertleşme (skleroz) ve kas erimesi (amyotrofi) hastalığa ismini verir.

Patogenez: Glutamat eksitotoksisitesi, mitokondriyal disfonksiyon ve protein agregasyonu (TDP-43 birikimi) suçlanmaktadır. Vakaların %10'u aileseldir (SOD1, C9orf72 gen mutasyonları).
Güncel Gelişmeler: 2023 yılında FDA onayı alan Tofersen, SOD1 mutasyonuna sahip ALS hastalarında hastalığın ilerleyişini yavaşlatan ilk gen susturma tedavisidir.^[6]

Tüberöz Skleroz Kompleksi (TSC)

Otozomal dominant geçişli, multisistemik bir genetik hastalıktır. TSC1 veya TSC2 genlerindeki mutasyonlar sonucu mTOR yolağının aşırı aktivasyonu görülür. Bu durum, beyin, böbrek, kalp ve deride hamartom adı verilen iyi huylu tümörlerin ve sklerotik tüberlerin oluşmasına yol açar.^[7]

Hippokampal Skleroz

Temporal lob epilepsisinin en sık görülen patolojik bulgusudur. Beynin hafıza merkezi olan hipokampüste nöron kaybı ve gliosis (sertleşme) görülür. İlaç dirençli epilepsilerde cerrahi rezeksiyon (anterior temporal lobektomi) küratif olabilir.^[8]

Romatolojik ve Sistemik Sklerozlar

Sistemik Skleroz (Skleroderma)

Bağ dokusunun, cildin ve iç organların (akciğer, kalp, böbrek, GİS) fibrozisi ile karakterize kronik, otoimmün bir hastalıktır.

Patofizyoloji: Vasküler hasar (endotel disfonksiyonu), immün aktivasyon ve aşırı kollajen üretimi üçlüsü hastalığın temelidir. Raynaud fenomeni (soğukta parmaklarda renk değişimi) hastaların %95'inde ilk belirtidir.
Sınıflandırma:
- Sınırlı (Limited) Kutanöz SS: Cilt tutulumu dirsek ve dizlerin distali ile sınırlıdır (Eski adıyla CREST sendromu).
- Yaygın (Diffüz) Kutanöz SS: Gövde ve proksimal ekstremiteleri tutar, iç organ tutulum riski yüksektir.
Mortalite ve Tedavi: En önemli ölüm nedeni İnterstisyel Akciğer Hastalığı (İAH) ve Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon'dur (PAH). Tedavide immünsupresiflerin yanı sıra, akciğer fibrozisini durdurmak için Nintedanib gibi antifibrotik ajanlar kullanılmaktadır.^[9]

Diğer Organ Spesifik Sklerozlar

Ateroskleroz

Halk arasında "damar sertliği" olarak bilinir. Arter duvarlarında lipid, kolesterol, kalsiyum ve hücresel atıkların birikmesiyle plak oluşumu ve damar duvarının elastikiyetini kaybederek sertleşmesidir. Kardiyovasküler ölümlerin (kalp krizi, inme) birincil nedenidir.^[10]

Otoskleroz

Orta kulaktaki kemikçiklerin (özellikle stapes/üzengi kemiği) anormal kemikleşmesi ve sertleşmesi sonucu hareket yeteneğini kaybetmesidir. İletim tipi işitme kaybının genç erişkinlerdeki en sık nedenlerinden biridir. Tedavisinde stapedektomi ameliyatı uygulanır.

Glomeruloskleroz

Böbreklerin süzme birimleri olan glomerüllerin skarlanması ve sertleşmesidir (Örn: Fokal Segmental Glomeruloskleroz - FSGS). Nefrotik sendrom ve kronik böbrek yetmezliğine yol açabilir.

Tanı Yöntemleri

Sklerozun türüne göre tanı yöntemleri değişiklik gösterir:

Görüntüleme:
- Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG): Multipl Skleroz plaklarının ve Tüberöz Skleroz tüberlerinin tespitinde altın standarttır.
- Yüksek Çözünürlüklü Bilgisayarlı Tomografi (HRCT): Sistemik sklerozda akciğer tutulumunu göstermek için kullanılır.
Biyopsi: Sistemik skleroz veya glomeruloskleroz tanısında doku örneği gerekebilir.
Genetik Testler: Tüberöz Skleroz (TSC1/2) ve ALS'nin ailesel formları için kullanılır.
Laboratuvar: Otoantikorlar (ANA, Anti-Scl70, Anti-Sentromer) sistemik skleroz tanısında kritiktir. MS tanısında Beyin Omurilik Sıvısında (BOS) oligoklonal bant varlığına bakılır.^[11]

Tarihçe

Tıbbi literatürde "skleroz" (sertleşme) kavramının gelişimi, patolojik anatominin bir bilim dalı olarak yükselişiyle paralel ilerlemiştir.

Erken Dönem ve Tanımlama

Antik Yunan tıbbında dokuların sertleşmesi genel bir durum olarak fark edilmiş olsa da, modern anlamda organa özgü sklerozların tanımlanması 19. yüzyılda mikroskobun ve otopsi çalışmalarının yaygınlaşmasıyla mümkün olmuştur. Terim, Yunanca skleros (sert) kökünden türetilmiştir.

Multipl Sklerozun Keşfi

Hastalığın patolojik çizimleri ilk kez 1830'larda İskoç patolog Robert Carswell ve Fransız anatomist Jean-Cruveilhier tarafından yapılmıştır. Cruveilhier, otopside gördüğü lezyonları "gri dejenerasyon" olarak tanımlamıştır. Ancak hastalığı ayrı bir nozolojik varlık olarak isimlendiren ve klinik özelliklerini (nistagmus, intansiyonel tremor ve tarayıcı konuşma üçlüsü - Charcot Triadı) sistematize eden kişi, nörolojinin babası sayılan Jean-Martin Charcot olmuştur. Charcot, 1868'de hastalığa sclerose en plaques (plaklar halindeki sertleşme) adını vermiştir.^[12]

ALS ve Motor Nöron Hastalığı

Amyotrofik Lateral Skleroz da yine Jean-Martin Charcot tarafından 1874 yılında tanımlanmıştır. Charcot, omuriliğin lateral kolonlarındaki sertleşme (skleroz) ile kas erimesi (amyotrofi) arasındaki ilişkiyi kurarak bu hastalığa ismini vermiş, bu nedenle hastalık uzun yıllar "Charcot Hastalığı" olarak anılmıştır.^[13]

Sistemik Skleroz ve Ateroskleroz

Deri sertleşmesiyle giden hastalıklar Hipokrat döneminden beri bilinmekle birlikte, "skleroderma" terimi ilk kez 1836'da Giovambattista Fantonetti tarafından kullanılmıştır. "Ateroskleroz" terimi ise damar duvarındaki sertleşme ve yağ birikimini tanımlamak üzere 1904 yılında patolog Felix Marchand tarafından literatüre kazandırılmıştır, ancak durumun varlığı 3000 yıllık mumyalarda dahi tespit edilmiştir.^[14]

Ayrıca Bakınız

Fibrozis
Otoimmün hastalıklar
Nörodejenerasyon
Siroz (Karaciğerin sklerotik süreci)

Kaynakça

^ Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (2020). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (10th ed.). Elsevier.
^ Wynn, T. A. (2008). "Cellular and molecular mechanisms of fibrosis". Journal of Pathology, 214(2), 199-210.
^ Reich, D. S., Lucchinetti, C. F., & Calabresi, P. A. (2018). "Multiple Sclerosis". The New England Journal of Medicine, 378, 169-180.
^ Bjornevik, K., et al. (2022). "Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis". Science, 375(6578), 296-301.
^ Montalban, X., et al. (2024). "BTK inhibitors in the treatment of Multiple Sclerosis: Mechanisms and clinical trials". Nature Reviews Neurology, 20, 112–125.
^ Miller, T. M., et al. (2023). "SOD1 Antisense Oligonucleotide Tofersen for ALS". The New England Journal of Medicine, 388, 131-143.
^ Northrup, H., et al. (2021). "Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations". Pediatric Neurology, 123, 50-66.
^ Blümcke, I., et al. (2013). "International consensus classification of hippocampal sclerosis in temporal lobe epilepsy". Epilepsia, 54(7), 1315-1329.
^ Distler, O., et al. (2019). "Nintedanib for Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease". The New England Journal of Medicine, 380, 2518-2528.
^ Libby, P. (2021). "The changing landscape of atherosclerosis". Nature, 592, 524–533.
^ Thompson, A. J., et al. (2018). "Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria". The Lancet Neurology, 17(2), 162-173.
^ Clanet, M. (2008). "Jean-Martin Charcot and the history of multiple sclerosis". Multiple Sclerosis Journal, 14(2), 161-163.
^ Goetz, C. G. (2000). "Amyotrophic lateral sclerosis: early contributions of Jean-Martin Charcot". Muscle & Nerve, 23(3), 336-343.
^ Shorter, E. (1992). "A historical dictionary of psychiatry". Oxford University Press.

[1] Kumar, V., Abbas, A. K., & Aster, J. C. (2020). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease (10th ed.). Elsevier.

[2] Wynn, T. A. (2008). "Cellular and molecular mechanisms of fibrosis". Journal of Pathology, 214(2), 199-210.

[3] Reich, D. S., Lucchinetti, C. F., & Calabresi, P. A. (2018). "Multiple Sclerosis". The New England Journal of Medicine, 378, 169-180.

[4] Bjornevik, K., et al. (2022). "Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis". Science, 375(6578), 296-301.

[5] Montalban, X., et al. (2024). "BTK inhibitors in the treatment of Multiple Sclerosis: Mechanisms and clinical trials". Nature Reviews Neurology, 20, 112–125.

[6] Miller, T. M., et al. (2023). "SOD1 Antisense Oligonucleotide Tofersen for ALS". The New England Journal of Medicine, 388, 131-143.

[7] Northrup, H., et al. (2021). "Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations". Pediatric Neurology, 123, 50-66.

[8] Blümcke, I., et al. (2013). "International consensus classification of hippocampal sclerosis in temporal lobe epilepsy". Epilepsia, 54(7), 1315-1329.

[9] Distler, O., et al. (2019). "Nintedanib for Systemic Sclerosis–Associated Interstitial Lung Disease". The New England Journal of Medicine, 380, 2518-2528.

[10] Libby, P. (2021). "The changing landscape of atherosclerosis". Nature, 592, 524–533.

[11] Thompson, A. J., et al. (2018). "Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria". The Lancet Neurology, 17(2), 162-173.

[12] Clanet, M. (2008). "Jean-Martin Charcot and the history of multiple sclerosis". Multiple Sclerosis Journal, 14(2), 161-163.

[13] Goetz, C. G. (2000). "Amyotrophic lateral sclerosis: early contributions of Jean-Martin Charcot". Muscle & Nerve, 23(3), 336-343.

[14] Shorter, E. (1992). "A historical dictionary of psychiatry". Oxford University Press.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]