Alitretinoin

Alitretinoin
Klinik verisi
Ticari adlar	Panretin (gel), Toctino (oral)
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a601012
Lisans veri	US FDA: Alitretinoin;
Uygulama; yolu	Topikal, oral
ATC kodu	D11AH04 (DSÖ) L01XX22 (DSÖ);
Hukuki durum
Hukuki durum	UK: POM (Yalnızca reçeteyle); US: Yalnızca ℞;
Farmakokinetik veri
Protein bağlanma	Yüksek
Metabolizma	Hepatik (CYP3A4-ile oksidasyon veya tretinoine izomerize olur.)
Eliminasyon yarı ömrü	2-10 saat
Boşaltım	İdrar (64%), dışkı (30%)
Tanımlayıcılar
	IUPAC adı (2E,4E,6Z,8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-; 1-sikloheksenil)nona-2,4,6,8-tetraenoik asit;
CAS Numarası	5300-03-8 ;
PubChem CID	449171;
IUPHAR/BPS	2645;
DrugBank	DB00523 ;
ChemSpider	395778 ;
UNII	1UA8E65KDZ ;
ChEBI	CHEBI:50648 ;
ChEMBL	ChEMBL705 ;
CompTox Bilgi Paneli (EPA)	DTXSID6040404 ;
ECHA Bilgi Kartı	100.111.081
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C20H28O2
Mol kütlesi	300.435
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü;
	SMILES O=C(O)\C=C(\C=C\C=C(/C=C/C1=C(/CCCC1(C)C)C)C)C;
	InChI InChI=1S/C20H28O2/c1-15(8-6-9-16(2)14-19(21)22)11-12-18-17(3)10-7-13-20(18,4)5/h6,8-9,11-12,14H,7,10,13H2,1-5H3,(H,21,22)/b9-6+,12-11+,15-8-,16-14+ ; Key:SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N ;

Alitretinoin veya 9-cis-retinoik asit, A vitamini vitameridir. Ayrıca, ilaç olarak Ligand Pharmaceuticals tarafından geliştirilen bir antineoplastik (anti-kanser) ajan olarak kullanılır. Birinci nesil retinoiddir. Ligand firması, 1999 yılının şubat ayında alitretinoin için Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) onayı aldı.

Sentez

Alitretinoin (9-cis-retinoik asit), all-trans retinoik asitten paladyum katalizörleri ile elde edilebilir:

Tıbbi kullanımı

Kaposi sarkomu

Amerika Birleşik Devletleri'nde, AIDS ile ilişkili Kaposi sarkomunda deri lezyonlarının tedavisi için topikal alitretinoin (jel biçiminde Panretin markası) endikedir. Kaposi sarkomuna karşı sistemik tedavi gerektiğinde alitretinoin endike değildir.^[2] Bu endikasyon için EMA (11 Ekim 2000) ve FDA (2 Mart 1999) onayını almıştır.^[3]^[4]

Kronik el egzeması

Toctino (GSK tarafından pazarlanır, UK) ticari adı altında, İngiltere'de (08/09/2008) kronik el egzemasında oral kullanımı için reçete hakları verilmiştir.^[5] Mayıs 2009'da Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü (NICE) erişkinlerde şiddetli kronik el ekzemasının tedavisi için Alitretinoin kullanımına ilişkin ön kılavuz^[6] yayınladı. Bu öneri, potent topikal kortikosteroidlere, oral immünsüpresanlara veya fototerapiye yanıt vermeyen şiddetli kronik el ekzeması olan hastaların ilacı alması gerektiğini belirtmiştir.

Etki mekanizması

İnsan alfa retinoid x reseptörü (RXR) ligand bağlayıcı alanın kristal yapısı. Doğal ligandı 9-cis retinoik aside bağlanmıştır.^[7] Alitretinoin molekülleri parlak sarı renk ile işaretlenmiştir.

Alitretinoinin, retinoid X reseptörü için endojen ligand (doğal olarak vücutta bu reseptörü aktive eden bir madde) olduğuna inanılmaktadır, fakat aynı zamanda retinoik asit reseptörünü de aktive etmektedir.^[1]^[8]^[9]

Yan etkiler

Sıklıklarına göre yan etkiler

Sistemik kullanım, kronik el egzaması tedavisinde^[1]^[4]

Çok yaygın (>10%):

Baş ağrısı
Hipertrigliseridemi
Yüksek dansiteli lipoprotein düşmesi
Hiperkolesterolemi

Yaygın (1-10%):

Anemi
Artan demir bağlama kapasitesi
Monositlerde azalma
Trombositlerde artma
TSHda azalma
Serbest T4 düşüklüğü
Kızarıklıklar
Konjonktivit
Kuru göz
Göz tahrişi
Transaminaz yüksekliği
Kuru cilt
Kuru dudaklar
Egzama
Dermatit
Eritema
Saç dökülmesi
Eklem ağrısı
Kas ağrıları
Kanda kreatin fosfokinaz artması

Yaygın olmayan (0.1-1%):

Bulanık görme
Katarakt
Burun kanaması
Kaşıntı
İsilik
Cilt soyulması
Asteatotik egzama
Exostosis
Ankilozan spondilit

Seyrek (<0.1%):

Benign intrakranial hipertansiyon
Vaskülit

Bilinmeyen:

Anafilaktik reaksiyonlar
Aşırı duyarlılık
Depresyon
Ruh hali değişiklikleri
İntihar düşüncesi
Düşük gece görüşü

Topikal kullanımında, kaposi sarkomu tedavisinde^[10]

Çok yaygın (>10%):

Döküntü (% 77)
Ağrı (% 34)
Kaşıntı (% 11)

Yaygın (1-10%):

Eksfoliyatif dermatit
Ödem
Deri değişimi
Parestezi

Kontrendikasyonlar

Hamilelik, diğer A vitamini ürünlerinin çoğunda olduğu gibi mutlak bir kontrendikasyon olup, doğurganlık potansiyeli olan ve hamileliği önlemek için önlem almayan kadınlarda sistemik kullanımından kaçınılmalıdır.^[1] Toctino (alitretinoinin oral kapsül formülasyonu) soya yağı ve sorbitol içerir. Yer fıstığı, soya alerjisi veya nadir kalıtsal fruktoz intoleransı olan hastalar bu ilacı almamalıdır.^[1] Ayrıca emziren annelerde de kontrendikedir.^[1] Alitretinoinin oral formülasyonu şu hastalarda kontrendikedir:^[1]

Karaciğer yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği
Kontrolsüz hiperkolesterolemi
Kontrolsüz hipertrigliseridemi
Kontrolsüz hipotiroidizm
Hipervitaminoz A
Alitretinoindeki herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılığı bulunanlar

İlaç etkileşimleri

Bu ilaç bir CYP3A4 substratıdır ve dolayısıyla bu enzimin herhangi bir inhibitörü veya indükleyicisi, alitretinoinin plazma seviyelerini değiştirebilir.^[1] A vitamini fazlalığı olan hastalara verilmemelidir, çünkü retinoid X reseptörü üzerindeki etkilerinin daha da kötüleşmesi olasıdır.^[1] Aynı zamanda tetrasiklin ile etkileşime girerek benign intrakranial hipertansiyon 'a neden olabilir.^[1]

Doz aşımı

Alitretinoin, A vitamini formudur. Alitretinoin, onkolojik klinik çalışmalarda, kronik el ekzeması için verilen terapötik dozun 10 katından fazla dozlarda uygulanmıştır. Gözlenen yan etkiler retinoid toksisite ile uyumludur ve şiddetli baş ağrısı, diyare, yüz kızarması ve hipertrigliseridemidir. Bu etkiler tedavi edilebilirlerdir.^[1]

Ayrıca bakınız

Retinoidler
Kaposi sarkomu
Tretinoin (all-trans retinoik asit)

Kaynakça

^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ "Toctino 10mg and 30mg soft capsules - Summary of Product Characteristics (SPC)". electronic Medicines Compendium. Stiefel. 30 Ağustos 2013. 23 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2014.
^ "Panretin (Alitretinoin) Drug Information". RxList. 21 Kasım 2000. 18 Aralık 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Ocak 2009.
^ "Panretin : EPAR - Product Information" (PDF). European Medicines Agency. Eisai Ltd. 14 Eylül 2012. 23 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 22 Mayıs 2018.
^ ^a ^b "PANRETIN (alitretinoin) gel [Eisai Inc.]". DailyMed. Eisai Inc. Mart 2012. 2 Şubat 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2014.
^ Ruzicka, Thomas; Larsen, Frederik Grønhøj; Galewicz, Dorota; Horváth, Attila; Coenraads, Peter Jan; Thestrup-Pedersen, Kristian; Ortonne, Jean Paul; Zouboulis, Christos C.; Harsch, Martin; Brown, Thomas C.; Zultak, Maurice (2004). "Oral Alitretinoin (9-cis-Retinoic Acid) Therapy for Chronic Hand Dermatitis in Patients Refractory to Standard Therapy. Results of a Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial". Arch Dermatol. 140 (12). ss. 1453-1459. doi:10.1001/archderm.140.12.1453. PMID 15611422.
^ "NICE guidance documentation". 28 Mayıs 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Mayıs 2018.
^ Şablon:Cytuj pismo
^ Rowe, A (Şubat 1997). "Retinoid X receptors". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 29 (2). ss. 275-8. doi:10.1016/S1357-2725(96)00101-X. PMID 9147128.
^ Dawson, MI; Xia, Z (Jan 2012). "The retinoid X receptors and their ligands". Biochimica et Biophysica Acta. 1821 (1). ss. 21-56. doi:10.1016/j.bbalip.2011.09.014. PMC 4097889 . PMID 22020178.
^ "Panretin, (alitretinoin topical), dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. 23 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2014.

[EMC-1] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ "Toctino 10mg and 30mg soft capsules - Summary of Product Characteristics (SPC)". electronic Medicines Compendium. Stiefel. 30 Ağustos 2013. 23 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2014.

[2] "Panretin (Alitretinoin) Drug Information". RxList. 21 Kasım 2000. 18 Aralık 2008 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 14 Ocak 2009.

[3] "Panretin : EPAR - Product Information" (PDF). European Medicines Agency. Eisai Ltd. 14 Eylül 2012. 23 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 22 Mayıs 2018.

[DM-4] "PANRETIN (alitretinoin) gel [Eisai Inc.]". DailyMed. Eisai Inc. Mart 2012. 2 Şubat 2014 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2014.

[5] Ruzicka, Thomas; Larsen, Frederik Grønhøj; Galewicz, Dorota; Horváth, Attila; Coenraads, Peter Jan; Thestrup-Pedersen, Kristian; Ortonne, Jean Paul; Zouboulis, Christos C.; Harsch, Martin; Brown, Thomas C.; Zultak, Maurice (2004). "Oral Alitretinoin (9-cis-Retinoic Acid) Therapy for Chronic Hand Dermatitis in Patients Refractory to Standard Therapy. Results of a Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial". Arch Dermatol. 140 (12). ss. 1453-1459. doi:10.1001/archderm.140.12.1453. PMID 15611422.

[6] "NICE guidance documentation". 28 Mayıs 2012 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 22 Mayıs 2018.

[7] Şablon:Cytuj pismo

[8] Rowe, A (Şubat 1997). "Retinoid X receptors". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 29 (2). ss. 275-8. doi:10.1016/S1357-2725(96)00101-X. PMID 9147128.

[9] Dawson, MI; Xia, Z (Jan 2012). "The retinoid X receptors and their ligands". Biochimica et Biophysica Acta. 1821 (1). ss. 21-56. doi:10.1016/j.bbalip.2011.09.014. PMC 4097889 . PMID 22020178.

[MSR-10] "Panretin, (alitretinoin topical), dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. 23 Mayıs 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Şubat 2014.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

g t d Retinoidler
Birinci nesil retinoidler	• Retinol (Vitamin A₁) • Retinal (retinaldehit) • Tretinoin (all-trans-retinoik asit) • İzotretinoin (13-cis-retinoik asit) • Alitretinoin (9-cis-retinoik asit)
İkinci nesil retinoidler	• Etretinat • Asitretin
Üçincü nesil retinoidler	• Adapalen • Beksaroten • Tazaroten